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Published Jul 18, 2016 in Health & Medicine
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Target clinico della terapia con antileucotrienici nell'asma e nella riniteSalvatore Lo CiceroDirettore SC Broncopneumotisiologia Ospedale Niguarda Cà Granda Milano

Leucotrieni

FISIOPATOLOGIA DEI LEUCOTRIENI I cisteinil-leucotrieni (Cys-LTs), in particolare, sono prodotti dalle cellule infiammatorie (mast-cell, eosinofili, basofili, macrofagi) in risposta sia a stimoli IgE e non-IgE mediati. I LTs agiscono su specifici recettori, localizzati nella membrana plasmatica di varie cellule strutturali e infiammatorie.

LTC4 - LTD4 – LTE4 (Cys-LTs) (attraverso i recettori Cys-LTR1 e Cys-LTR2) aumento permeabilità vascolare e vasocostrizione aumento secrezione e riduzione del trasporto del muco marcato effetto broncocostrittore * aumentato richiamo e stimolo degli eosinofili effetti sul controllo nervoso delle vie aeree proliferazione della muscolatura liscia delle vie aeree (?) * (1000 volte piu’ potenti dell’ ISTAMINA)LTB4 (attraverso i recettori BLT1 e BLT2) (ruolo non ben definito nell’asma) effetto chemiotattico sui neutrofili reclutamento e attivazione dei neutrofiliLTs : aumentano la broncoreattivita’ all’istamina e metacolinaEFFETTI DEI LEUCOTRIENI NELL’ ASMA

Anti-Leucotrieni(Cys-LTRA)

Effetti anti-infiammatori degli Anti-Leucotrieni (Cys-LTR1A)Razionale degli Anti-Leucotrieni (Cys-LTR1A)

Israel et al., JACI, 110:847, 2002782 asthmatics - FEV1 85-50 % pred. - (6 weeks)98% of overlap81% of overlap

Baumgartner et al., ERJ, 21:123, 20036 weeks730 asthmatics89% of overlap96% of overlap730 asthmatics - FEV1 85-50 % pred.(6 weeks)(200 mcg bid)= MLK

GeneticaUna risposta attenuata si associa ad un polimorfismo del promoter del gene della 5-lipossigenasi (circa il 6%). Drazen JM et al. Nat Gen 1999, 22:168Una risposta positiva si associa ad una eccessiva produzione di Cys-LTs dovuta ad una mutazione del promoter del gene della LTC4 sintetasi (circa il 20-40% dei soggetti asmatici, quelli con AIA) o di alcuni polimorfismi relativi ai geni che codificano per ALOX5 e CysLTR2 (circa il 10-13% dei soggetti asmatici). Sanak M et al. Lancet 1997,350:1599 Lima JJ et al. AJRCCM 2006,173:379 Klotsman M et al. Pharmacogenet Genomics 2007,17:189Rispondono alla terapia con Cys-LTR1A il 40-70% degli asmatici.

Nat Gen 1999, 22:168ABT-761 = inhibitor of 5-lipoxygenase

Espressione fenotipica biologicaAlti livelli di LTE4 urinario - basso rapporto LTE4 / 2,3-dinor-6-keto-PGF1nelle urine - elevato rapporto LTE4 urinario / FENO possono essere predittori in pazienti asmatici di buona risposta ai Cys-LTR1A . Cai C et al. Lung 2007,185:105 Tanaka H et al. Allergy 1999, 54:489 Rabinovitch N et al JACI 2008, 121:1365Negli asmatici un elevato BMI (soggetti obesi) è stato associato a più elevati livelli urinari di LTE4. Giouleka P et al. Eur J Clin Invest 2011, 41:30Rispondono alla terapia con Cys-LTR1A il 40-70% degli asmatici.

JACI 2005, 115:233-242

Tanaka H et al. Allergy 1999, 54:489 Leukotriene receptor antagonist is more effective in subjects with a low baseline ratio of urinary LTE4 to 2,3-dinor-6-keto-prostaglandin (PG)F1

Rabinovitch N et al JACI 2008, 121:1365Among children (7-15 yr) with asthma on ICS therapy, tobacco smoke exposure and sex (females) are related to susceptibility to montelukast treatment.Montelukast susceptibility may be predicted by high LTE4 to FENO ratio.

Giouleka P et al. Eur J Clin Invest 2011, 41:30

I cisteinil-leucotrieni (Cys-LTs) sono rilasciati in soggetti sensibili in risposta a vari stimolieserciziovirusaspirinaallergeni

Fenotipi noti per potenziale coinvolgimentopatogenetico dei Cys-LTs e/o buona rispostaai Cys-LTR1AAsma allergico (Giovane età ?)Coesistenza di rinite allergicaAsma o Broncospasmo indotto da esercizio fisico (EIA-EIB)Asma con intolleranza a aspirina o FANS (AIA) Asmatici obesi (Peters-Golden M et al. Eur Respir J 2007, 27:495) Asmatici esposti al fumo (Lazarus SC et al. AJRCCM 2007, 175:783) (Rabinovitch N et al. JACI 2008, 121:1365) Asma catameniale (Nakasato H et al. JACI 1999, 104:585) Asmatici esposti all’inquinamento (Gong H et al. CHEST 2001, 119:402) Asma riacutizzata da virus (Bisgaard H et al. AJRCCM 2005, 171:315)

Effetto dei ICS sui leucotrieni e prostanoidi nell’esalato in bambini asmaticiMondino C et al. JACI, 2004

Approccio Diagnostico Asma (allergico)Anamnesi - es. obiettivo (e diagnosi differenziale)Prove Funzionali RespiratorieTest di reversibilità (400 mcg Salbutamolo per MDI+Spacer)Test per iperresponsività bronchiale aspecifica (MCh) (PD20FEV1, Slope, Plateau, FVC)FENO (fenotipo infiammatorio)Espettorato indotto (fenotipo infiammatorio)Prove allergologiche (e congruenza clinica) Prick test, Prove cutanee PRIST – RAST Test provocazione bronchiale: specifico

In bambini asmatici FENO è ridotto dall’antagonista recettoriale dei Cys-LTs (montelukast)Bisgaard H et al. Am J Respir Crit Care Med, 1999

Ghiro L et al. Eur Respir J 2022, 20:630

Sandrini A et al. CHEST 2003, 124:1334

Messaggio chiaveL’asma allergico (eosinofilico e con elevati valori di FENO), in particolare nei bambini, adolescenti e giovani adulti, costituisce un buon “target” per l’uso di CysLTR1A.

Approccio Diagnostico Rinite (allergica)AnamnesiEndoscopiaRinocitogrammaTC massiccio facciale (proiez. assiale, coronale, sagittale)Rinomanometria anterioreRinomanometria acusticaProve allergologiche Prick test, Prove cutanee PRIST – RAST Test provocazione nasale: Specifico - Aspecifico

endoscopiadiagnosiendoscopiaeosinofiliaPRICKaccesso al II° livelloanamnesiIter diagnosticoSospetta forma infettiva Sospetta forma allergicadiagnosi

Rierca di immunoflogosi e dei fenomeni di degranulazione RinocitogrammaLavaggio nasale Tampone nasale Soffiato nasale Brushing nasaleScraping: raschiamento con Rhinoprobe

Rinite eosinofilaRinite neutrofilaDiagnosi Differenziale

TC massiccio faciale(Sospetto di patologia sinusale infiammatoria malformativa – neoplastica)Rinomanometria Test provocazione nasaleIter diagnostico

Messaggio chiave La coesistenza di rinite, in particolare allergica, in presenza di asma, in particolare allergico, trova particolarmente indicato l’uso di Cys-LTR1A come trattamento aggiuntivo alla terapia di fondo dell’asma.

Asma indotto da aspirina (AIA)L’inizio dell’ asma da intolleranza all’ ASA di solito fa seguito ad una sindrome simil-influenzalePicco di età di inizio tra 20 e 40 anniSensazione di naso chiuso presente nel 92% dei casiRinorrea presente nel 89% dei casi e persiste per mesiPerdita dell’olfatto nel 65% dei casiSternutazione nel 51% dei casiPolipi nasali From the European Network on Aspirin-Induced Asthma (AIANE)Szczeklik. Eur Resp Rev (1997)Szczeklik. Allergy (1997)

Inibizione della 5-cicloossigenasi con “up-regulation” della 5-lipo-ossigenasi nel tratto respiratorio dei pazienti ASA-sensibili che mostrano una genetica iper-espressione di LTC4 sintetasiBRONCOSPASMOASPIRINA (o FANS)rilascio di cistenil-LeucotrieniSanak M et al. AJRCMB 2000, 23:290-6

0.3 - 0.6% nella popolazione normaletra adulti asmatici : 5% (storia solamente) 8 - 20% (challenge) 40 - 70% in presenza di polipi nasali più frequente nelle donne (F/M 2.3:1)30% degli asmatici sottoposti a ventilazione meccanica d’urgenzaPrevalenza di AIA

Approccio Diagnostico AIAAnamnesi per intolleranza ad ASA e/o FANS (storia di rinorrea, chiusura nasale, orticaria-angioedema, broncospasmo, grave reazione sistemica, shock anafilattico)Prove Funzionali RespiratorieTest di reversibilità (400 mcg Salbutamolo per MDI+Spacer)Test per iperresponsività bronchiale aspecifica (MCh) (PD20FEV1, Slope, Plateau, Chiusura vie aeree, FVC, parte Insp.)FENO (fenotipo infiammatorio)Espettorato indotto (fenotipo infiammatorio) Test di provocazione nasale con Rinomanometria Acustica Endoscopia nasale e TC seni paranasali per rino-sinusite e polipi Dosaggio urinario LTE4 (basale e dopo challenge)

Test di provocazione Somm. orale di dosi progressive di ASA da 30 mg a 300 mg (-> caduta del VEMS > 20% del basale, forti rischi, sconsigliato) Inalazione per nebulizzazione di dosi crescenti di una soluzione di L-ASA (-> caduta del VEMS > 20% del basale, rischi più limitati) Instillazione nasale di una soluzione di L-ASA: mediante rinomanometria tradizionale, (-> aumento delle resistenze nasali > 40% del basale) o rinometria acustica che permette di misurare anche: - Volume totale delle due narici (cm3) - Area minima trasversale (cm2) - Distanza dell’area minima dal generatore di onde acustiche (-> aumento delle resistenze nasali >40% del basale, almeno in una narice -> diminuzione del volume di una narice > 10 % del basale -> comparsa di sintomi tipici) Test sicuro, ben tollerato, con alta sensibilità (>95%) e specificità (>95%)Approccio diagnostico AIA

Dahlen SA et al. AJRCCM 2002, 165:11Prevalence of aspirin intolerant patients who have asthma with respect to changes in FEV1 from baseline

Messaggio chiave La presenza di asma di difficile controllo, rinosinusite cronica e polipi in età adulta è condizione fortemente sospetta per AIA, ed un test di stimolazione nasale con salicilato di lisina è indicato in questi casi.La eccessiva produzione di Cys-LTs che caratterizza questa sindrome ne fa un fenotipo adatto per un trattamento (concomitante) con Cys-LTR1A.

Approccio Diagnostico EIA-EIBAnamnesi - es. obiettivo (e diagnosi differenziale)Prove Funzionali RespiratorieTest di reversibilità (400 mcg Salbutamolo per MDI+Spacer)Test per iperresponsività bronchiale aspecifica (MCh) (PD20FEV1, Slope, Plateau, Chiusura vie aeree, FVC, parte Insp.)FENO (fenotipo infiammatorio)Espettorato indotto (fenotipo infiammatorio) Test da sforzo (in laboratorio – sul campo) Test iperventilazione volontaria eucapnica (EVH) Test per BHR aspecifica indiretta (Mannitolo)

La sua massima espressione solitamente si osserva da 3 a 15 minuti dopo l’esercizio ed si autolimita nel giro di 30-60 minuti, con un periodo refrattario che perdura sino a 3 ore e con una risposta tardiva poco frequente.EIA-EIB

EVH : eucapnic voluntary hyperventilationEX : high intensity 6 minute cycle ergometer challenge in cold temperature conditionsPL: placeboML: montelukast11 athletes with EIB (4 with EIA)Single dose of 10 mg MLK or PL 6-8 hr before each trialRundell KW et al. et al. Br J Sports Med 2005;39:232

IstaminaLeucotrieniProstaglandineAllergeneAumento dell’osmolaritàmuscolo liscio bronchiale Mastcellule ed eosinofili come origine dei mediatori che causano la contrazione del muscolo liscio bronchialeStimolo indiretto significa che l’agonista agisce attraverso mediatori che provengono dalle cellule infiammatorie es.: mastcellule,eosinofiliEosinofiliStimolo Diretto significa chel’agonista agisce direttamente sul muscolo liscio (es.: MCh)

Test al Mannitolo Dosi Progressive: 0,5,10,20,40,80,160,160,160 mgMisurazioni : FEV1 Pre ed a 1min dopo ogni doseRisposta positiva: Caduta del FEV1≥15.0% entro 635 mg o caduta ≥10% tra dosi Espressione del risultato: PD15 = dose cumulativa per cadutadel FEV1 del 15%Recupero: Broncodilatore o spontaneo

10510152025dose cumulativa di mannitolo (mg)10100Grave BHR< 35mgNormale635 Moderata BHR< 155mgLieve BHR> 155mgCaduta %FEV1Brannan JD Anderson SD et al. Clin Resp J 2007; 1:1-12 Livelli di iperresponsività bronchiale al mannitolo

Caduta % del FEV1 dopo esercizio010203040506070PD15 Mannitolo (mg)101001000Relazione tra PD15 al mannitolo e caduta % del FEV1 dopo esercizio in asmatici *rp = - 0.68p < 0.01n = 13Brannan et al, AJRCCM 1998;158:1120-6* non in terapia con ICS

Holzer et al. AJRCCM 2003,167:53426 +vi al Mannitolo - 25 +vi alla EVH24 +vi a entrambi i test 96% sensibilità 92% specificità(n = 50)

Il test al Mannitolo identifica la stessa percentuale di soggetti con iperresponsività bronchiale (BHR) di due test all’esercizio.Il test al Mannitolo identifica la presenza di BHR in più soggetti di un singolo test all’esercizio.Il test al Mannitolo identifica 1.6 volte di più soggetti con una caduta del FEV1 del 15% di quanto faccia un solo test all’esercizio.20-30% dei soggetti con un test negativo al mannitolo possono ancora avere broncocostrizione indotta da esercizio fisico (EIB). Una iperresponsività bronchiale al mannitolo può verificarsi in assenza di elevati valori di FENO o eosinofilia nello sputo.

Messaggio chiave La presenza di bronco-ostruzione da esercizio fisico sia in soggetti asmatici (atleti e non) che in soggetti non asmatici (solitamente atleti) è spesso associata ad una iper-produzione di Cys-LTs e pertanto, quando correttamente dimostrata, rappresenta una condizione che in larga misura è prevenibile con la somministrazione di Cys-LTR1A.

ConclusioniPer tipizzare il paziente “responder” ai Cys-LTR1AIl futuro : il genotipo (farmaco-genomica)Il presente : possibile: i bio-marcatori (basale e dopo stress)attuabile: la corretta individuazione del fenotipo clinico

In attesa di avere test genetici (individuazione di soggetti geneticamente iper- o ipo-produttori di Cys-LTs) e di poter misurare con facilità (sia basalmente che dopo stress) i Cys-LTs nei liquidi biologici (urine, esalato, espettorato, plasma etc.) appaiono utili nel selezionare gli asmatici potenzialmente “responder” ai Cys-LTR1A:- Test di sensibilizzazione cutanei e/o dosaggio plasmatico IgE specifiche (RAST)- Concentrazione di NO nell’esalato (FENO) Concentrazione degli eosinofili nell’espettorato indotto Rinoscopia a fibre ottiche - Rinocitogramma - TC seni paranasali- Test da sforzo CPX - Iperventilazione eucapnica o in alternativa test al mannitolo- Rinometria acustica dopo instillazione nasale di sol. di salicilato di lisinaAltri fenotipi clinici potenzialmente “responder” sono rappresentati da : asmatici fumatori o esposti a fumo passivo asmatici obesi donne affette da asma catameniale asmatici esposti a inquinamento atmosfericoSommario