Le riacutizzazioni della BPCOS. Lo CiceroDirettore SC Pneumologia - Ospedale Niguarda Cà Granda MilanoDirettore Istituto di Ricerca e Cura - Villa Marelli Milano

Le riacutizzazioni di BPCO: implicazioni cliniche a breve e lungo termine

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Eventi acuti nella storia naturale della nalattia caratterizzati da un peggioramento dei sintomi abituali dispnea , tosse produttiva , con escreato spesso purulento che richiedono un cambio nella terapia o l’ospedalizzazione R-BPCO : definizione

Bronchite Mancanza di fiato Crisi Attacco Panico Fatica Riacut Altro Assente 20 %16 %15 %3 %21 %3 %1 %3 %18 %Termini usatiKessler R, et al. Chest 2006;130:133-42Il 69 % dei pz. non comprende il termine riacutizzazione

R-BPCO NON riportate 1 R-BPCO NON riferita> 1 R-BPCO NON riferita95% CI = 0.09-9.131,224,6195% CI = -4.05-6.48Change from Baseline in SGRQvs patients with No ExacerbationsXu W, Collet JP, Shapiro Set al. Negative impacts of unreported COPD exacerbations on health-related quality of life at 1 year. Eur Respir J. 2010;35:1022-1030Carico su QoL

…It is therefore imperative to educate patients about the signs and symptoms of exacerbations 2010in an attempt to build a self-management plan that may help them seek advice early in the course of exacerbations

Riconoscere e trattare precocemente una riacutizzazione Significa : ottimizzare il risultato prevenire successivi episodi ridurre il peso della BPCOR-BPCO: corretta gestione Hammad Qureshi et al Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations: Latest Evidence and Clinical Implicationsther Adv Chronic Dis. 2014;5(5):212-227

+/- sintomi secondari Malessere Insonnia Sonnolenza Affaticabilità Depressione Confusione Wheezing Oppressione o dolore toracico Tachicardia Tachipnea Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011

flogosi nelle vie aeree Impatto negativo su sintomi e QoLPiu’ rapido declino funzionale Elevata mortalitàRiacutizzazioni Ricoveri CostiAumento rischio di ulteriori riacutizzazzioni Implicazioni cliniche a breve e lungo termine Hammad Qureshi, et al . COPD Exacerbations: Latest Evidence and Clinical Implications Ther Adv Chronic Dis. 2014; 5(5):212-227. 

Numero di riacutizzazioni Suissa S. et al . Long-term natural history of COPD : severe exacerbations and mortality. Thorax. 2012;67:957-963.Rischio per successivi episodi134251098761.011.95.19.87.33.013.916.618.125.8Adjusted Hazard Ratio for Subsequent Exacerbation

Adjusted Hazard Ratio for MortalityR-BPCO gravi e rischio mortalità 123456789> 10n. Riacutizzazioni gravi 1,02,41,92,83,03,13,43,83,94,5 Suissa S,et al . Long-term natural history of COPD : severe exacerbations and mortality. Thorax. 2012; 67:957-96373106:1990-2007 50580 decessi

€ 110€ 1,536€ 484£0£200£400£600£800£1,000£1,200£1,400£1,600£1,800FarmaciDegenza Costo medio di un ricovero per R-BPCO O'Reilly JF, et al. Int J Clin Pract. 2007;61:1112-1120. Costi per R-BPCO ospedalizzata Studio su 149 pazienti . ricoveri 222€ 2130,34€ 1,536Il costo di gestione della BPCOè da ricondurre per un 70 % al costo delle riacutizzazioni e in particolare alle ospedalizzazioniAltri servizi esami diagnostici

Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Studio Eclipse : Susceptibility to exacerbation in COPD N Engl J Med. 2010;363:1128-1138.Odds Ratio per riacutizzazioni Gravità FEV1e durata BPCO Storia di RGE Tosse e catarro cronici Alti livelli LeucocitiScarsa QoL > 4 puntiP<0.001P<0.001P<0.001P=0.002P<0.0015,72 2,071,111,07Studio Eclipse n = 2138 pazienti BPCO1,08Fattori associati ad aumentato rischio di riacutizzazioni

Mean BODE Index ScoreElevato punteggio BODE Riacutizzazioni Frequenti Rare RiacutizzazioniP=0.002 Hodgev VA, et al. Correlation of frequency of exacerbations with the BODE index in COPD patients. Folia Med (Plovdiv). 2006;48(2):18-22.

Danno tissutaleOstruzione progressiva Neutrofili* + Colonizzazione Difese localiElastasiLTB4IL8MPOKim V et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A153. NO semplici commensali o innocenti spettatoriMalin Inghammar et al : Increased Incidence of Invasive Bacterial Disease in COPD Compared to the General Population BMC Infect Dis. 2014;14(163) Nuova Riacut. Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005 128, 1995–2004Colonizzazione batterica HISPMCGNEBPA

in modo significativo con le alte dosi di CSI (p=0.008)L’elevata carica batterica è stata correlata Garcha et al. Higher airway bacterial load significantly correlated to higher ICS dosage Thorax 2012; 67: 1075-1080Overall bacterial load log10 CFU/ml

Malattia cardiovascolareAnsietà, DepressioneAtrofia e disfunzione muscolare perifericaOsteoporosiCachessiaUlcere pepticheComplicanze GIAnemiaKao and Hanania, Atlas of COPD 2008Agusti A. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:522-525.Diabete Tumore polmonarePolmoniti Ipertensione polmonareFattore di rischio….

Finkelstein J, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:337-349. BPCO : 958NO BPCO : 17384Coronaropatia Angina Infarto Ictus Scompenso ArteriopatiaperifericaAritmia All P < 0.0001BPCO : importante fattore di rischio per la comorbilità CV

Riacutizzazioni batteriche S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis Se fattori rischio Infernal TRIO R Enterobatteri Gram - Pseudomonas sppM S. Niederman, .; Carlos M. Luna. Semin Respir Crit Care Med. 2012; 33(3):298-310.  Sethi S, et al. Respir Res. 2010;11:10.

Sospetto clinico Diagnosi Diff.Riacutizzazione DiagnosiBPCO Interruzione terapia ≥ 4 settimaneInsuf cardiacaPolmonite Embolia polm.Aritmia Trauma toracePneumotorace Vers. pleurico++Juan José Soler Cataluña 2013 Dispnea,espettorazione purulenza escreatoFrom the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention Of COPD , Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014.

Percent of Samplesn =121 campioni escreato PMN >25Gram positivoColtura Positiva> 107 cfu/mLPurulento ( n = 87)Mucoso ( n = 34)Stockley RA, et al. Chest. 2000;117:1638-1645. Permission requested. Escreato purulentoRilevatore di infezione batterica

80 < 50 40 35 20Miravitlles et al. Chest 1999; 116: 40-46ChlamydiaGNEB / P.aeruginosa M. catarrhalisH.influenzaeS.pneumoniaeVirus60 70 FEV1FEV1 : rilevatore specie infettantiRRR

1.000.950.900.850.80060120180240300360480600720Time (min)incremento in FEV1Schumaker GL, Epstei SK. Respiratory Care. 2004;49:766-782. ipratropium salbutamoloplaceboL’impiego di broncodilatatori short-acting non provoca effetti cardiovascolariDispnea Broncodilatatori Short acting

Infiammazione sistemica Broncocostrizioneedema,ipersecrezione Riduzione flusso aereo in espirazione Complicanze cardiovascolari Iperinsufflazione dinamica Aumento flogosi nelle vie aereeBatteri Virus Inquinanti Wedzicha JA, Seemungal TA, COPD exacerbations: defining their cause and prevention,The Lancet, Vol 370 2007 : 786-796R- BPCO Sintomi di riacutizzazioneCorticosteroidi sistemiciIL-6, IL-8, MPO, CRP, TNF-a,Fibribogeno ,MMP-9 , Neutrofili,Eosinofili infiammazione polmonare e sistemica

100.10.20.5Relative Risk (95% Confidence Interval)251Pooled summary(RR, 0.54; 95% CI, 0.41-0.71)Bullard et al, 1996Thompson et al, 1996Davies et al, 1999Niewoehner et al, 1999Maltais et al, 2002Aaron et al, 2003PlaceboCS sistemiciCS : metanalisi di efficacia Quon BS et al. Chest “Contemporary Management of Acute Exacerbations of COPD” Vol 133 2008Riducono : edema , ipersecrezione e la migrazione eosinofilaAumentano: SLPI* sull’ epitelio bronchiale 1 Attività antibatterica e virale 2 ridotta in pz.con frequenti riacutizzazioni 3 1 Llewellyn JC et al : AJRCCM 1996 ;153:616-621 2 Tomee J et al : Thorax 1998 ; 53 : 114-1163 Gompertez et al : Thorax 2001;56 : 34- 41

M.Woodhead, F Blasi et al .Guidelines for the management of LRTIs Clin Microbiol Infect 2011:17 (S6):1- 59InfettiveNO infettiveHammad Qureshi et al COPD Exacerbations :Latest Evidence and Clinical Implications Ther Adv Chronic Dis. 2014;5(5):212-227. Antibiotico se…. Anthonisen Criteria Aumento espettorazione Escreato purulentoPeggioramento dispneaM.Woodhead, F Blasi et al .Guidelines for the management of LRTIs Clin Microbiol Infect 2011:17 (Suppl 6):1- 59

M.Woodhead, F Blasi et al .Guidelines for the management of LRTIs Clin Microbiol Infect 2011:17 (Suppl 6):1- 59Se allergia : Macrolidi 2a gen. Tetracicline ? FQ respiratori Amox / Clav TID T. parenterale … seR-batteriche : LG di ATB-terapiaNO rischio di ceppi RW. Boggs Antibiotics Relieve AE of Mild to Moderate COPD Am J Respir Crit Care Med 2012 Amoxicillina TIDAlto rischio di ceppi R

Wilkinson TMA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:1298-303246181200714Ritardo fra insorgenza e trattamento ( giorni)Tempo di guarigione (giorni)0.42 d/d-delay(p<0.001)Blasi F, Ewig S, Torres A, Huchon G Pulm. Pharmacol. Ther 2006; 19,: 361–369Trattamento tempestivopiù rapida guarigione

Vaccino antiFLU ( grado 1 B ) Vaccino antipneumococcico ( grado 2 C )Prevention of Acute Exacerbations of COPD : ACCP -CTS Guideline 10/17/2014 on line Programmi di Riabilitazione nei BPCO negli stadi GOLD B-C-D con recente riacutizzazione : < 4 sett ( grade 1 C) Un trattamento “ non farmacologico “ e le vaccinazioni “ sono in grado di prevenire o ridurre le riacutizzazioni ?1° Quesito

Prevention of Acute Exacerbations of COPD :ACCP -CTS Guideline 10/17/2014 on lineLAMA vs LABA Nei pz con BPCO moderata o grave noi raccomandiamo l’uso di un LAMA ( grade 1 A) O di un LABA ( grade 1 B ) Un trattamento inalatorio costante è in grado di prevenire o ridurre le R-BPCO ? Nei pz con BPCO moderata o grave noi raccomandiamo l’uso di un LAMA rispetto a un LABA ( grade 1 C ) 2° Quesito

Uzun et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomized double-blind placebo-controlled trial Lancet Respir Med 2014; 2: 361–368OR: 0,58 (0,42-0,79; p<0,001) Azithromycin Placebo Netherlands May 19, 2010, and June 18, 2013 A randomized double-blind placebo-controlled trial92 patients Azithromycin : 47 Placebo : 45

IFN gTH1IgAsLinfocita BGALT BALT Lisati batterici Dotto toracicoSecrezione di Abforte potere immunogeno “ Educational imput immunitario “Male et al. Immunology, 8th edition 2012TH2differenziazione in plasmacelluleTH0Attiva e stimola Differenziazione dei linfociti THAPC

NOROSHDAC 2This slide shows how macrophages play a pivotal role in COPD and secrete many inflammatory proteins that orchestrate the inflammatory process in COPD. HDAC, IL-8, Macrophage, MMP, NO, ROS, Steroid ResistanceONOO- perossinitrito può danneggiare molte molecole all'interno della cellula, compreso il DNA e le proteineperossido di idrogeno con il nitrito:H2O2 + NO2- → ONOO- + H2O Barnes PJ. Alveolar macrophages as orchestrators of COPD. COPD. 2004;1:59-70Iperacetilazione TNFaIL-8GM-CSFperossinitritoNeutrophilsCD8+ CellsMonocytesN-acetilcisteina Eur Respir J 2000 ;16: 253-262 *Pharmacol.Res. 2000 ;42:39-50 GOLD 2011 Antiossidanti SteroidoresistenzaIto K, ET AL . Impact of protein acetylation in inflammatory lung diseases.Pharmacol Ther. 2007;116:249-265.+Danneggia

Exacerbations per Patient-yearn=100 pz Uso di PPIs :RGE fattore di rischio per R-BPCO P<0.0010,341,18PPIs Controlli R-BPCO Sasaki T, et al. J Am Geriatr Soc. 2009;57:1453-1457.